Компания Цифровые Материалы объявляет о старте нового направления в области моделирования молекулярных кристаллов

Компания Цифровые Материалы объявляет о старте нового направления научно-исследовательской деятельности, направленного на разработку инновационных решений для фармацевтической отрасли. Мы сфокусировались на области моделирования молекулярных кристаллов, что позволит разработать инструменты для ускорения разработки фармацевтических соединений.

Первой разработкой стало решение задачи поиска стабильных форм молекулярных кристаллов. Основой технологии является ускорение поиска стабильных полиморфов. Полиморфизм — это явление, при котором одно вещество может принимать различные кристаллические формы в зависимости от внешних условий. Это свойство особенно важно для лекарств, так как разные кристаллические формы вещества могут влиять на его растворимость, биодоступность и стабильность, что, в свою очередь, влияет на эффективность и безопасность препарата.

«В 1985 году открыли вещество ротиготин, и долгое время был известен только один его полиморф. В 2007 году препарат получил одобрение как лекарство в форме пластыря от болезни Паркинсона. А через год выяснилось, что существует другой, более устойчивый и менее растворимый полиморф, и это вызвало большой резонанс и огромные убытки у производителя: препарат спешно отозвали с рынка и дорабатывали. Растворимость — одно из тех свойств, которые важны для действия лекарств, но зависят не от химического состава, а от кристаллической формы, которую принимают молекулы действующего вещества в таблетке или, как в данном случае, в пластыре», — поясняет генеральный директор «Цифровых Материалов» Никита Рыбин.

Результаты данного исследования опубликованы в журнале Physical Chemistry Chemical Physics, а разработанная методология позволит фармкомпаниям значительно повысить скорость и точность разработки препаратов, а также избежать ситуаций, подобных случаю с ротиготином. Данный подход был успешно использован для предсказания стабильных полиморфов глицина и бензола, что подтверждает эффективность метода.

«Можно предсказывать свойства в лоб, путем прямых квантовомеханических расчетов. Именно так поступили победители недавнего соревнования, которое ежегодно проводится кембриджской некоммерческой организацией CCDC с тех пор, как случилась история с ротиготином, — рассказывает Никита Рыбин. — Но такой подход непригоден для фармкомпаний, которым нужно проводить скрининг миллионов возможных активных веществ. Моделирование с квантовомеханической точностью, равно как и физические эксперименты, подключаются на финальной стадии, когда список веществ-кандидатов уже сузили хотя бы до нескольких десятков. Поэтому все ищут способы ускорить моделирование».

Предложенная методология основывается на использовании машиннообучаемых потенциалов межатомного взаимодействия MTP (Moment Tensor Potential). Это модели, которые обучаются на результатах ограниченного числа вычислительных экспериментов, выполненных с квантовомеханической точностью, но на меньшем масштабе. В итоге, применяя такие модели на более крупном масштабе, можно добиться точности, сопоставимой с квантовомеханическими расчетами, но при этом значительно уменьшить вычислительные затраты. Проведение квантовомеханических расчетов на большом масштабе напрямую является чрезвычайно ресурсозатратным. Использование машиннообучаемых потенциалов позволит значительно ускорить процесс разработки лекарств, повысив эффективность скрининга полиморфных форм активных веществ в тысячи раз.

Тщательная проверка физических свойств активных веществ в таблетках или пластырях позволит фармацевтическим компаниям заранее выявлять возможные проблемы, такие как недостаточная растворимость или ухудшение качества препаратов при воздействии температуры или воздуха, предотвращая нежелательные последствия. В дальнейшем планируется использовать более сложные фармакологически важные соединения и улучшить методику, учитывая такие факторы, как влажность и другие параметры окружающей среды.

Более того, мы ведем непрерывное совершенствование вычислительных методов для работы с молекулярными кристаллами. Так, мы модернизировали машиннообучаемые потенциалы MTP путем явного учета ван-дер-ваальсовского и кулоновского взаимодействия, что критически важно при работе с органическими соединениями. Результаты опубликованы в The Journal of Chemical Physics. Параллельно мы выполнили работу по поиску оптимизированного метода на основе ван-дер-ваальсовых функционалов (DF1 и DF2) для точного моделирования структур молекулярных кристаллов. Эти исследования создают фундамент для выхода на принципиально новый уровень в исследовании молекулярных кристаллов.