Компания Цифровые Материалы объявляет о старте нового направления научно-исследовательской деятельности, направленного на разработку инновационных решений для фармацевтической отрасли. Мы сфокусировались на области моделирования молекулярных кристаллов, что позволит разработать инструменты для ускорения разработки фармацевтических соединений.

Первой разработкой стало решение задачи поиска стабильных форм молекулярных кристаллов. Основой технологии является ускорение поиска стабильных полиморфов. Полиморфизм — это явление, при котором одно вещество может принимать различные кристаллические формы в зависимости от внешних условий. Это свойство особенно важно для лекарств, так как разные кристаллические формы вещества могут влиять на его растворимость, биодоступность и стабильность, что, в свою очередь, влияет на эффективность и безопасность препарата.

«В 1985 году открыли вещество ротиготин, и долгое время был известен только один его полиморф. В 2007 году препарат получил одобрение как лекарство в форме пластыря от болезни Паркинсона. А через год выяснилось, что существует другой, более устойчивый и менее растворимый полиморф, и это вызвало большой резонанс и огромные убытки у производителя: препарат спешно отозвали с рынка и дорабатывали. Растворимость — одно из тех свойств, которые важны для действия лекарств, но зависят не от химического состава, а от кристаллической формы, которую принимают молекулы действующего вещества в таблетке или, как в данном случае, в пластыре», — поясняет генеральный директор «Цифровых Материалов» Никита Рыбин.

Результаты данного исследования опубликованы в журнале Physical Chemistry Chemical Physics, а разработанная методология позволит фармкомпаниям значительно повысить скорость и точность разработки препаратов, а также избежать ситуаций, подобных случаю с ротиготином. Данный подход был успешно использован для предсказания стабильных полиморфов глицина и бензола, что подтверждает эффективность метода.

«Можно предсказывать свойства в лоб, путем прямых квантовомеханических расчетов. Именно так поступили победители недавнего соревнования, которое ежегодно проводится кембриджской некоммерческой организацией CCDC с тех пор, как случилась история с ротиготином, — рассказывает Никита Рыбин. — Но такой подход непригоден для фармкомпаний, которым нужно проводить скрининг миллионов возможных активных веществ. Моделирование с квантовомеханической точностью, равно как и физические эксперименты, подключаются на финальной стадии, когда список веществ-кандидатов уже сузили хотя бы до нескольких десятков. Поэтому все ищут способы ускорить моделирование».

Предложенная методология основывается на использовании машиннообучаемых потенциалов межатомного взаимодействия MTP (Moment Tensor Potential). Это модели, которые обучаются на результатах ограниченного числа вычислительных экспериментов, выполненных с квантовомеханической точностью, но на меньшем масштабе. В итоге, применяя такие модели на более крупном масштабе, можно добиться точности, сопоставимой с квантовомеханическими расчетами, но при этом значительно уменьшить вычислительные затраты. Проведение квантовомеханических расчетов на большом масштабе напрямую является чрезвычайно ресурсозатратным. Использование машиннообучаемых потенциалов позволит значительно ускорить процесс разработки лекарств, повысив эффективность скрининга полиморфных форм активных веществ в тысячи раз.

Тщательная проверка физических свойств активных веществ в таблетках или пластырях позволит фармацевтическим компаниям заранее выявлять возможные проблемы, такие как недостаточная растворимость или ухудшение качества препаратов при воздействии температуры или воздуха, предотвращая нежелательные последствия. В дальнейшем планируется использовать более сложные фармакологически важные соединения и улучшить методику, учитывая такие факторы, как влажность и другие параметры окружающей среды.

Более того, мы ведем непрерывное совершенствование вычислительных методов для работы с молекулярными кристаллами. Так, мы модернизировали машиннообучаемые потенциалы MTP путем явного учета ван-дер-ваальсовского и кулоновского взаимодействия, что критически важно при работе с органическими соединениями. Результаты опубликованы в The Journal of Chemical Physics. Параллельно мы выполнили работу по поиску оптимизированного метода на основе ван-дер-ваальсовых функционалов (DF1 и DF2) для точного моделирования структур молекулярных кристаллов. Эти исследования создают фундамент для выхода на принципиально новый уровень в исследовании молекулярных кристаллов.

Цифровые Материалы представили новый подход для моделирования теплофизических свойств перспективных теплоносителей жидкосолевых реакторов

Статья Integrating moment tensor potentials with finite-element modeling for heat transfer prediction in FLiBe-based molten salt systems представляет подход, объединяющий в сквозное моделирование молекулярнодинамические расчёты с использованием машиннообучаемых потенциалов MTP и конечно-элементное моделирование. Разработанная методология направлена на ускорение разработки безопасных и эффективных жидкосолевых ядерных реакторов (ЖСР) за счёт замены дорогостоящих экспериментов на высокоточные компьютерные прогнозы.

Работа начинается с подготовки MTP на данных квантовомеханических расчётов для систем, актуальных для ЖСР: расплавов солей фторидов, в частности FLiBe с добавкой ядерного топлива UF₄ и моделирующих продукты его распада LaF₃. С помощью обученных потенциалов рассчитан ряд свойств, определяющих теплогидравлику теплоносителя — плотность, вязкость, коэффициент диффузии, теплоёмкость и теплопроводность. Основные полученные результаты расчётов представлены на рисунке.

Свойства расплава FLiBe (66:34) с добавлением UF₄, полученные в МД с MTP. Зависимости плотности (а), вязкости (б) и теплопроводности (в) от температуры. Зависимость теплоёмкости расплава от мольной доли UF₄ (г). Кластерный состав расплава FLiBe-UF₄ в зависимости от температуры (д).

Полученные расчётные свойства были сопоставлены с экспериментальными. Для составов замечено систематическое завышение коэффициентов теплопроводности и занижение вязкости примерно на 20 %. При этом качественное поведение систем воспроизводится корректно: зафиксировано увеличение плотности и вязкости и снижение теплопроводности при добавлении UF₄ и LaF₃. Таким образом, в работе показано, что, несмотря на погрешности в определении абсолютных значений свойств, качественное поведение системы и относительные изменения при добавлении топлива моделируются правильно. Моделирование также позволило качественно объяснить физику наблюдаемых изменений в свойствах расплавов солей, тяжёлые элементы ядерного топлива и продуктов его распада образуют тяжелые малоподвижные кластеры, которые увеличивают вязкость и снижают эффективность теплопереноса.

Далее нашими коллегами из ИВТЭ РАН была построена трёхмерная конечно-элементная модель экспериментальной установки, на которой исследуются расплавы солей для ЖСР и поведение его элементов. Модель была провалидирована при помощи экспериментальных данных, при этом воспроизведено поведение расплава соли в установке и тепловые потоки в ней. После этого было проведено моделирование расплавов, экспериментальное исследование которых было затруднительно из-за присутствия в расплаве ядерного топлива.

Было получено, что эффективность теплопереноса в расплаве с топливом и продуктами его деления снижается на значение от 8 до 11 % по сравнению с чистым FLiBe. При этом добавка ядерного топлива оказывает более значительное влияние на теплоперенос, чем продукты его деления.

Таким образом, разработанная методология дополняет дорогостоящие высокотемпературные эксперименты и открывает путь к быстрому виртуальному прогнозированию поведения элементов безопасных и эффективных ЖСР будущего.

Представляем обзор статьи Long-range machine-learning potentials with environment-dependent charges enable predicting LO-TO splitting and dielectric constants, в которой предложены новая машиннообучаемая модель электростатического взаимодействия Environment-Dependent Charge Redistribution (EDQRd) и метод расчета LO-TO расщепления в изотропных материалах.

Разработанная модель направлена на расширение области применимости машиннообучаемых потенциалов на материалы, в которых дальнодействующее электростатическое взаимодействие играет существенную роль, а метод – на расчет неаналитической поправки к силовым постоянным (NAC) для предсказания LO-TO расщепления в изотропных материалах без использования экспериментально измеренных (или рассчитанных с помощью квантовой механики) борновских эффективных зарядов и высокочастотной диэлектрической проницаемости.

Сначала модель EDQ (Environment-Dependent Charges), в которой заряды атомов зависят только от их окружений, была объединена с MTP, и их комбинация MTP+EDQ была протестирована на задаче предсказания диссоциационных кривых димеров, содержащих одну заряженную и одну незаряженную полярную молекулу. MTP+EDQ смогла предсказать не только качественное поведение данных кривых, но и, в отличие от моделей с постоянными зарядами, дала отличное количественное соответствие.

Далее к кристаллам NaCl была применена комбинация MTP и EDQRd - модели, объединяющей в себе точность EDQ и вычислительно дешевое сохранение полного заряда от представленной нами ранее модели Charge Redistribution (QRd). Добавление EDQRd к MTP позволило уменьшить ошибки обучения в несколько раз и с помощью представленного в статье метода предсказать значение LO-TO расщепления и отношение статической и высокочастотной диэлектрических проницаемостей с ошибкой в 10% после обучения только на энергиях, силах и напряжениях и без проведения дополнительных квантовомеханических расчетов или экспериментальных измерений.

В качестве финального теста MTP+EDQRd была применена к системе PbTiO₃. На ней модель показала точность, близкую к другим существующим SOTA-моделям, а представленный метод расчета LO-TO расщепления показал свою потенциальную работоспособность даже для анизотропных кристаллов, несмотря на теоретическую применимость только для изотропных. Полученные фононные спектры представлены на рисунке.

Рис. Фононные спектры PbTiO₃, полученные с помощью MTP+EDQRd без и с NAC, рассчитанной с помощью предложенного в статье метода.

Таким образом, разработанные метод и модель расширяют область применимости машиннообучаемых потенциалов и набор свойств, который может быть рассчитан с их помощью, без проведения дополнительных квантовомеханических расчетов.